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(comprimidos de risedronato de sodio con tabletas de carbonato de calcio, USP) (pastillas de risedronato de sodio, 35 mg) DESCRIPCIÓN Actonel para la administración una vez y las tabletas de calcio semanales de carbonato, USP (1250 mg, equivalente a 500 mg de calcio elemental) para la dosificación diaria para los 6 días restantes de la semana. Cada paquete contiene un curso de 28 días de terapia. Actonel (comprimidos de risedronato de sodio) es un bifosfonato de piridinilo que inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos y modula el metabolismo óseo. Cada comprimido Actonel en el Actonel con calcio co-paquete contiene el equivalente de 35 mg de risedronato de sodio anhidro en la forma de la hemi-pentahidrato con pequeñas cantidades de monohidrato. La fórmula empírica de risedronato de sodio pentahidratado es hemi-C 7 H 10 NO 7 P 2 Na 2,5 H2O El nombre químico de risedronato de sodio es 1-hidroxi-2- (3-piridinil) monosódico etilidénbisácido fosfónico. La estructura química de risedronato de sodio pentahidratado hemi-es la siguiente: Peso molecular: Anhidro: 305.10 Hemi-pentahidratado: 350,13 risedronato de sodio es una multa, polvo blanco a blanquecino, inodoro, cristalino. Es soluble en agua y en soluciones acuosas, y esencialmente insolubles en disolventes orgánicos comunes. La fórmula empírica para el carbonato de calcio es CaCO 3 y el peso molecular es 100,09. El carbonato de calcio se suministra como una tableta de carbonato de calcio, USP que contiene 1250 mg de carbonato de calcio (equivalente a 500 mg de calcio elemental). El carbonato de calcio es un polvo fino, blanco, inodoro e insípido. Es estable y no higroscópica. El carbonato de calcio se formula por normas de la USP para satisfacer desintegración o disolución, el peso, la pureza, y los requisitos de potencia. Crospovidona, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, dióxido de silicio, dióxido de titanio. almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, FDC azul 2, estearato de magnesio, polietilenglicol 3350, hipromelosa, Opaspray azul claro, polisorbato 80. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción: Actonel tiene una afinidad por los cristales de hidroxiapatita en el hueso y actúa como un agente antirresortivos. A nivel celular, Actonel inhibe los osteoclastos. Los osteoclastos se adhieren normalmente a la superficie del hueso, pero muestran evidencia de disminución de la resorción activa (por ejemplo, falta de borde festoneado). La histomorfometría en ratas, perros, y cerdos enanos mostró que el tratamiento Actonel reduce el recambio óseo (frecuencia de activación, es decir, la velocidad a la que se activan los sitios remodelación ósea) y la resorción ósea en la remodelación de los sitios. Farmacocinética: La absorción tras una dosis oral es relativamente rápida (tmax 1 hora) y se produce a lo largo del tracto gastrointestinal superior. La fracción de la dosis absorbida es independiente de la dosis en el rango estudiado (dosis única, 2,5 a 30 mg de dosis múltiples, 2,5 a 5 mg). condiciones de estado estable en el suero se observan menos de 57 días de administración diaria. La media de la biodisponibilidad oral absoluta de la tableta 30 mg es 0,63 (90 CI: 0,54-0,75) y es comparable a una solución. El grado de absorción de una dosis de 30 mg (tres comprimidos de 10 mg) cuando se administró 0,5 horas antes del desayuno se reduce en un 55 por comparación con la dosificación en estado de ayuno (sin comer ni beber durante 10 horas antes o 4 horas después de la dosificación). De dosificación 1 hora antes del desayuno reduce el grado de absorción por 30 en comparación con la dosificación en el estado de ayuno. Dosificación, ya sea de 0,5 horas antes del desayuno o 2 horas después de la cena (cena) da como resultado un grado similar de absorción. Actonel es eficaz cuando se administra por lo menos 30 minutos antes del desayuno. El volumen medio en estado estacionario de distribución es de 6,3 l / kg en seres humanos. proteína de plasma humano de unión del fármaco es de aproximadamente 24. Los estudios preclínicos en ratas y perros dosificados por vía intravenosa con dosis únicas de 14 C risedronato indicar que aproximadamente el 60 de la dosis se distribuye al hueso. El resto de la dosis se excreta en la orina. Tras la administración oral múltiple en ratas, la absorción de risedronato en los tejidos blandos estaba en el intervalo de 0,001 a 0,01. No hay evidencia de metabolismo sistémico de risedronato. Aproximadamente la mitad de la dosis absorbida se excreta en la orina dentro de las 24 horas, y el 85 de la dosis intravenosa se recupera en la orina durante 28 días. El aclaramiento renal medio es de 105 ml / min (CV 34) y el aclaramiento total medio es de 122 ml / min (CV 19), con la diferencia que refleja principalmente aclaramiento no renal o aclaramiento debido a la absorción ósea. El aclaramiento renal no es dependiente de la concentración, y hay una relación lineal entre el aclaramiento renal y el aclaramiento de creatinina. el fármaco no absorbido se elimina inalterado en las heces. Una vez que se absorbe el risedronato, el perfil concentración-tiempo del suero es multi-fásico, con una vida media inicial de alrededor de 1,5 horas y un exponencial vida media terminal de 480 horas. Esta vida media terminal es la hipótesis de representar la disociación de risedronato de la superficie del hueso. El calcio es un sustrato importante para la mineralización y tiene un efecto sobre el hueso antirresortivos. El calcio suprime la secreción de PTH y disminuye el recambio óseo. Aumento de los niveles de PTH se sabe que contribuyen a la pérdida ósea relacionada con la edad, especialmente en los sitios corticales, mientras que el aumento de recambio óseo es un factor de riesgo independiente de fracturas. Farmacocinética: El calcio es liberado de complejos de calcio durante la digestión en una forma soluble, ionizado, para la absorción desde el intestino delgado. La absorción puede ser por ambos mecanismos pasivos y activos. absorción activa de calcio es dependiente de la vitamina D altamente, y la deficiencia de vitamina D disminuye la absorción de calcio. A medida que aumenta la ingesta de calcio, el mecanismo de transferencia activo se satura y una proporción creciente de calcio se absorbe a través de difusión pasiva. La absorción de carbonato de calcio depende de la dosis, siendo la absorción fraccional más alta cuando en dosis de hasta 500 mg. La absorción de calcio es también dependiente de pH con la absorción reducida en condiciones alcalinas. La absorción de calcio a partir de carbonato de calcio se incrementa cuando se toma con la comida. Aproximadamente 50 de calcio en el suero está en la forma ionizada fisiológicamente activa sobre 10 se compleja con el fosfato, citrato u otros aniones. El restante 40 se une a proteínas, principalmente a la albúmina. de calcio no absorbido desde el intestino delgado se excreta en las heces. La excreción renal depende en gran medida de filtración glomerular y tubular de calcio reabsorción con más de 98 de calcio reabsorbido del filtrado glomerular. Este proceso es regulado por la vitamina D activa y PTH. Poblaciones especiales: la farmacocinética de risedronato no se han estudiado en pacientes de 18 años de edad. Biodisponibilidad y farmacocinética tras la administración oral son similares en hombres y mujeres. Biodisponibilidad y disposición son similares en edad avanzada (60 años de edad) y los sujetos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis es necesaria. No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. El risedronato se excreta sin cambios principalmente por vía renal. En comparación con las personas con función renal normal, el aclaramiento renal de risedronato se redujo en alrededor del 70 en pacientes con depuración de creatinina de aproximadamente 30 ml / min. Actonel no se recomienda para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min) debido a la falta de experiencia clínica. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 ml / min. No se han realizado estudios para evaluar la seguridad o eficacia risedronates en pacientes con insuficiencia hepática. Risedronato no se metaboliza en la rata, perro y preparaciones de hígado humano. cantidades insignificantes (0,1 de la dosis intravenosa) de fármaco se excretan en la bilis en ratas. Por lo tanto, el ajuste de dosis es poco probable que sea necesario en pacientes con insuficiencia hepática. La absorción de calcio a partir de carbonato de calcio es deficiente en pacientes con aclorhidria menos que se toma con alimentos. La absorción de calcio a partir de carbonato de calcio no se ha estudiado adecuadamente en relación con el género. No hay diferencias clínicamente significativas en la biodisponibilidad tras la administración de 1 g de calcio elemental como el carbonato de calcio entre los jóvenes (20 a 27 años) y adultos mayores (63 a 71 años) a las mujeres. El efecto de la raza en la absorción de calcio a partir de carbonato de calcio por vía oral no se ha estudiado. La enfermedad renal afecta a la homeostasis del calcio a través de sus efectos sobre el metabolismo de la vitamina D, la excreción de fósforo y PTH. El calcio debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad renal (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min) para evitar elevaciones del producto de iones de calcio-fósforo (Ca x Phos) y el desarrollo de la calcinosis. Farmacodinamia: Tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La osteoporosis se caracteriza por la disminución de la masa ósea y un mayor riesgo de fractura, con mayor frecuencia en la columna vertebral, cadera y muñeca. El diagnóstico puede ser confirmado por el hallazgo de una masa ósea baja, la evidencia de fractura en la radiografía, antecedentes de fractura por osteoporosis, o pérdida de altura o cifosis indicativo de fractura vertebral. La osteoporosis se produce tanto en hombres como mujeres, pero es más común entre las mujeres después de la menopausia. En seres humanos sanos, la formación de hueso y la resorción están estrechamente vinculados hueso viejo es reabsorbido y sustituido por hueso recién formado. En la osteoporosis postmenopáusica, la resorción ósea supera la formación ósea, lo que lleva a la pérdida de masa ósea y mayor riesgo de fractura ósea. Después de la menopausia, el riesgo de fracturas de la columna vertebral y de cadera aumenta aproximadamente a 40 de 50 mujeres-año de edad experimentará una fractura relacionada con la osteoporosis durante su vida restantes. Después de experimentar 1 fractura relacionada con la osteoporosis, el riesgo de futuras fracturas aumenta 5 veces en comparación con el riesgo en una población no fracturado. Actonel tratamiento disminuye la elevada tasa de recambio óseo que normalmente se ve en la osteoporosis posmenopáusica. En los ensayos clínicos, la administración de Actonel para las mujeres posmenopáusicas dio lugar a disminuciones en los marcadores bioquímicos del recambio óseo, incluyendo urinaria desoxipiridolina / creatinina y colágeno urinaria reticulado N-telopéptido (marcadores de resorción ósea) y fosfatasa alcalina específica del hueso en suero (un marcador de la formación de hueso). A la dosis de 5 mg, la disminución de desoxipiridolina / creatinina fueron evidentes dentro de los 14 días de tratamiento. No se observaron cambios en los marcadores de formación ósea más tarde que los cambios en los marcadores de resorción, como se esperaba, debido a la naturaleza acoplada de la resorción ósea y la formación ósea disminuye en la fosfatasa alcalina específica del hueso de aproximadamente 20 fueron evidentes dentro de los 3 meses de tratamiento. marcadores de recambio óseo alcanzaron un nadir de aproximadamente 40 a continuación los valores basales en el sexto mes de tratamiento y se mantuvieron estables con el tratamiento continuado durante un máximo de 3 años. El recambio óseo se reduce ya a los 14 días y como máximo dentro de los 6 meses de tratamiento, con el logro de un nuevo estado estacionario que se aproxima más la tasa de recambio óseo se ve en las mujeres premenopáusicas. En un estudio de 1 año comparando al día frente a los regímenes de dosis orales semanales de Actonel para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, Actonel 5 mg al día y Actonel 35 mg una vez a la semana disminuye el colágeno urinaria de N-telopéptido reticulado en un 60 y 61 , respectivamente. Además, la fosfatasa alcalina específica del hueso en suero también se redujo en 42 y 41 mg en el Actonel 5 diario y grupos Actonel 35 mg una vez a la semana, respectivamente. Actonel no es un estrógeno y no tiene los beneficios y riesgos de la terapia con estrógenos. Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, y por lo general asintomáticos transitorios disminuye desde el valor inicial en el calcio sérico (30) se observaron dentro de los 6 meses en los pacientes en los ensayos clínicos de osteoporosis. No hubo diferencias significativas en el calcio sérico, fosfato, o los niveles de PTH entre el Actonel y el grupo placebo a los 3 años. En un estudio de 1 año comparando al día frente a los regímenes de dosis orales semanales de Actonel en las mujeres posmenopáusicas, los cambios medios desde la admisión a los 12 meses fueron similares entre los mg Actonel 5 al día y Actonel 35 mg grupos una vez a la semana, respectivamente, para el suero calcio (0,4 y 0,7), fosfato (-3,8 y -2,6) y PTH (6.4 y 4.2). la administración de calcio disminuye la elevada tasa de recambio óseo se observa típicamente en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. En estudios aleatorizados, controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas, la administración de calcio (500 mg a 1.600 mg) disminuyó los marcadores bioquímicos del recambio óseo, incluyendo la orina N-telopéptido, orina piridinolina libre (marcadores de resorción ósea), fosfatasa alcalina y osteocalcina (marcadores de hueso formación) en relación con las mujeres que recibieron placebo. la administración de calcio puede aumentar de forma transitoria los niveles de calcio sérico con reducciones compensatorias en la PTH en suero y un aumento de calcio en la orina. Sin embargo, los niveles de calcio en orina y suero por lo general se mantienen dentro del rango normal de referencia. ESTUDIOS CLÍNICOS tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La eficacia en fracturas de Actonel 5 mg al día en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en 2, estudios grandes, aleatorizados y controlados con placebo doble ciego que incluyó a un total de casi 4000 mujeres posmenopáusicas bajo similares protocolos. El estudio multinacional (VERT MN) (Actonel 5 mg, n 408) se llevó a cabo principalmente en Europa y Australia un segundo estudio se llevó a cabo en América del Norte (VERT NA) (Actonel 5 mg, n 821). Los pacientes fueron seleccionados sobre la base de la evidencia radiográfica de fractura vertebral anterior, y por lo tanto, se habían establecido la enfermedad. El número medio de fracturas vertebrales prevalentes por paciente al inicio del estudio fue de 4 en VERT MN, y 2,5 en VERT NA, con una amplia gama de niveles de línea de base de la densidad mineral ósea (DMO). Todos los pacientes en estos estudios recibieron suplementos de calcio de 1000 mg / día. Los pacientes con niveles bajos de vitamina D (aproximadamente 40 nmol / L o menos) también recibieron suplementos de vitamina D 500 UI / día. Los efectos positivos del tratamiento con Actonel sobre la DMO también se demostraron en cada uno de 2 grandes ensayos aleatorios, controlados con placebo (DMO MN y la DMO NA) en el que casi 1.200 mujeres posmenopáusicas (Actonel 5 mg, n 394) fueron reclutados sobre la base de baja la masa ósea de la columna lumbar (más de 2 dE por debajo de la media premenopáusica) en lugar de un historial de fractura vertebral. Actonel 35 mg una vez a la semana (n 485) ha demostrado ser terapéuticamente equivalente a Actonel 5 mg al día (n 480) en un 1 año, doble ciego, multicéntrico de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En el análisis de eficacia primaria de la completaron, los aumentos medios desde la admisión de la DMO lumbar a 1 año fue de 4,0 (3,7, 4,3 95 confianza IC del intervalo) en el grupo diaria de 5 mg (n 391) y 3,9 (3,6, 4,3; IC del 95) en el grupo de 35 mg una vez a la semana (n 387) y la diferencia media entre 5 mg al día y 35 mg a la semana fue de 0,1 (-0.42, 0.55 IC 95). Los resultados del análisis por intención de tratar con la última observación realizada fueron consistentes con el análisis de eficacia primaria de la completaron. Los 2 grupos de tratamiento fueron similares con respecto a los aumentos de la DMO en otros sitios del esqueleto. Efecto sobre las fracturas vertebrales: Las fracturas de vértebras previamente no deformada (nuevas fracturas) y el empeoramiento de las fracturas vertebrales preexistentes fueron diagnosticados radiográficamente algunas de estas fracturas también se asociaron con los síntomas (es decir, las fracturas clínicas). radiografías de columna fueron programadas anualmente y análisis planificados de forma prospectiva se basan en el tiempo para una primera fractura de los pacientes diagnosticados. La variable principal de estos estudios fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales y el empeoramiento de todo el periodo de 0 a 3 años. Actonel 5 mg al día redujo significativamente la incidencia de fracturas vertebrales nuevas y el empeoramiento y de nuevas fracturas vertebrales en tanto VERT NA y MN VERT en todos los puntos de tiempo (tabla 1). La reducción del riesgo se ve en el subgrupo de pacientes que tenían 2 o más fracturas vertebrales al inicio del estudio fue similar a la observada en la población general del estudio. Tabla 1 El efecto de Actonel sobre el riesgo de fracturas vertebrales proporción de pacientes con fractura () un efecto sobre la osteoporosis relacionados no vertebrales Fracturas: En VERT MN y VERT NA, se definió un objetivo de eficacia prospectiva previsto que consta de todas las fracturas radiográficamente confirmados de esqueleto sitios aceptan como asociado con osteoporosis. Las fracturas en estos sitios se denominan colectivamente como fracturas no vertebrales relacionadas con la osteoporosis. Actonel 5 mg al día redujo significativamente la incidencia de fracturas no vertebrales relacionadas con la osteoporosis más de 3 años en VERT NA (8 frente a 5 reducción del riesgo relativo 39) y reduce la incidencia de fracturas en VERT MN del 16 al 11. Se observó una reducción significativa del 11 al 7 cuando se combinaron los estudios, con un 36 la correspondiente reducción en el riesgo relativo. La Figura 1 muestra los resultados globales, así como los resultados en los sitios esqueléticos individuales para los estudios combinados. Efecto sobre Altura: En los dos estudios de tratamiento de la osteoporosis 3 años, la altura de pie se midió anualmente por estadiómetro. Tanto Actonel y los grupos tratados con placebo perdieron altura durante los estudios. Los pacientes que recibieron Actonel tenían una pérdida menor estadísticamente significativo de la altura que los que recibieron placebo. En VERT MN, el cambio medio anual altura era de -1.3 mm / año en el grupo de 5 mg al día en comparación con Actonel -2.4 mm / año en el grupo placebo. En VERT NA, el cambio medio anual altura fue de -0,7 mm / año en el grupo de 5 mg al día en comparación con Actonel -1.1 mm / año en el grupo placebo. Efecto sobre la densidad mineral ósea: Los resultados de 4 ensayos aleatorios controlados con placebo en mujeres con osteoporosis posmenopáusica (VERT MN, VERT NA, la DMO MN, la DMO NA) demuestran que Actonel 5 mg al día aumenta la densidad mineral ósea en la columna vertebral, la cadera y la muñeca en comparación con los efectos observados con placebo. El cuadro 2 muestra los aumentos significativos en la densidad mineral ósea visto en la columna lumbar, cuello femoral, trocánter femoral y la diáfisis del radio en estos ensayos comparación con placebo. En ambos estudios VERT (VERT MN y VERT NA), Actonel 5 mg diarios produjo aumentos en la DMO lumbar columna vertebral que eran progresiva durante los 3 años de tratamiento, y fueron estadísticamente significativas con respecto a la línea de base y con el placebo a los 6 meses y en todos los tiempo más tarde puntos. Tabla 2 Media por ciento de aumento de la DMO de la línea de base en pacientes que toman Actonel 5 mg o placebo al final del estudio a las biopsias óseas de 110 mujeres posmenopáusicas se obtuvieron al final del estudio. Los pacientes habían recibido Actonel al día (2,5 mg o 5 mg) o placebo durante 2 a 3 años. La evaluación histológica (n 103) no mostró la osteomalacia, alteración de la mineralización ósea, u otros efectos adversos sobre el hueso en las mujeres tratadas con Actonel. Estos hallazgos demuestran que el hueso formado durante la administración Actonel es de calidad normal. La superficie de mineralización de parámetros histomorfométricos, un índice de recambio óseo, se evaluó sobre la base de la línea de base y post-tratamiento de muestras de biopsias de 23 pacientes tratados con Actonel 5 mg y 21 tratados con placebo. superficie de mineralización disminuyó moderadamente en pacientes tratados con Actonel (mediana de cambio porcentual: Actonel 5 mg, placebo -74, -21), consistentes con los efectos conocidos del tratamiento sobre el recambio óseo. La prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La seguridad y eficacia de Actonel 5 mg al día para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se demostraron en un estudio de 2 años, doble ciego, controlado con placebo en 383 mujeres posmenopáusicas (rango de edad 42 a 63 años) tres años después de la menopausia (Actonel 5 mg, 129 N). Todos los pacientes de este estudio recibieron suplementos de calcio de 1000 mg / día. Los aumentos en la densidad mineral ósea se observaron a los 3 meses después del inicio del tratamiento con Actonel. Actonel 5 mg produjeron importantes aumentos medios en la DMO en la columna lumbar, cuello femoral y trocánter en comparación con el placebo al final del estudio (Figura 2). Actonel 5 mg al día también fue eficaz en pacientes con valor lumbar basal más baja DMO de la columna (más de 1 DE por debajo de la media premenopáusica) y en aquellos con normalidad lumbar basal DMO de la columna. La densidad mineral ósea en el radio distal disminuyó tanto en mujeres tratadas con placebo siguientes del 1 año de tratamiento y Actonel. La seguridad y eficacia de Actonel 35 mg una vez a la semana para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se demostraron en un estudio doble ciego, estudio de 1 año, controlado con placebo en 278 pacientes (Actonel 35 mg, 136 N). Todos los pacientes fueron suplementados con 1.000 mg de calcio elemental y 400 IU de vitamina D por día. La medida principal de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar desde el valor inicial después de 1 año de tratamiento utilizando la última observación realizada (la última observación realizada). Actonel 35 mg una vez a la semana, dio lugar a una diferencia media estadísticamente significativa con respecto al placebo en la DMO de la columna lumbar del 2,9 (media de mínimos cuadrados para el risedronato 1.83 -1.05 placebo). Actonel 35 mg una vez a la semana, también mostró una diferencia media estadísticamente significativa con respecto al placebo en la densidad mineral ósea en el fémur proximal total de 1,5 (risedronato 1.01 -0.53 placebo), el cuello femoral de 1,2 (risedronato 0.22 -1.00 placebo), y el trocánter del 1,8 (risedronato 1,07 -0,74 placebo). La administración combinada con la Terapia de Reemplazo Hormonal: Los efectos de la combinación de Actonel 5 mg al día con estrógenos conjugados 0.625 mg al día (n 263) se compararon con los efectos de los estrógenos conjugados solo (n 261) en un 1 año, el estudio aleatorizado, doble ciego de las mujeres de entre 37 y 82 años, que eran, en promedio, 14 años después de la menopausia. Los resultados de la DMO de este estudio se presentan en la Tabla 3. Tabla 3 Porcentaje de cambio respecto del valor basal en la DMO Después de 1 año de tratamiento con estrógeno 0,625 mg N 261 Actonel 5 mg de estrógeno 0,625 mg N 263 Los valores mostrados son la media (SEM) cambio porcentual respecto al valor basal. biopsias óseas de 53 mujeres posmenopáusicas fueron obtenidos al final del estudio. Los pacientes habían recibido Actonel 5 mg más estrógeno o estrógeno solo una vez al día durante 1 año. La evaluación histológica (n 47) demostró que el hueso de pacientes tratados con Actonel más estrógeno era de estructura laminar normal y la mineralización normal. La superficie parámetro mineralizante histomorfométrico, una medida de la renovación ósea, se evaluó en base a la línea de base y después del tratamiento de muestras de biopsia de 12 pacientes tratados con Actonel más estrógeno y 12 tratados con estrógeno solo. superficie de mineralización disminuyó en ambos grupos de tratamiento (mediana del cambio porcentual: Actonel más estrógeno, estrógeno solo -79, -50), consistentes con los efectos conocidos de estos agentes sobre el recambio óseo. FARMACOLOGÍA ANIMAL Y / O DE TOXICOLOGÍA risedronato demostraron potente anti-osteoclastos, la actividad antirresortivos en ratas ovariectomizadas y cerdos enanos. La masa ósea y la resistencia biomecánica se incrementaron dependiente de la dosis en dosis orales de hasta 4 y 25 veces la recomendada en humanos dosis oral de 35 mg / semana basada en la superficie, (mg / m2) para las ratas y cerdos enanos, respectivamente. el tratamiento con risedronato mantenido la correlación positiva entre la densidad mineral ósea y la resistencia ósea y no tienen un efecto negativo sobre la estructura ósea o mineralización. En los perros intactos, risedronato inducida equilibrio ósea positiva en el nivel de la unidad de remodelación ósea a dosis orales que van desde 0,35 a 1,4 veces la dosis humana 35 mg / semana en base al área de superficie (mg / m 2). En los perros tratados con una dosis oral de 1 mg / kg / día (aproximadamente 5 veces la dosis humana 35 mg / semana en base al área de superficie, mg / m 2), risedronato provocó un retraso en la curación de fracturas del radio. El retraso observado en la curación de fracturas es similar a otros bifosfonatos. Este efecto no ocurrió en una dosis de 0,1 mg / kg / día (aproximadamente 0,5 veces la dosis humana 35 mg / semana en base al área de superficie, mg / m 2). El ensayo de rata Schenk, basado en el examen histológico de las epífisis de crecimiento ratas después del tratamiento de drogas, demostró que el risedronato no interfirió con la mineralización ósea incluso a la dosis más alta ensayada (5 mg / kg / día, por vía subcutánea), que fue de aproximadamente 3500 veces la dosis más baja antirresortivos (1,5 mcg / kg / día en este modelo) y aproximadamente 8 veces la dosis humana de 35 mg / semana basada en la superficie (mg / m2). Esto indica que Actonel se administra a la dosis terapéutica es poco probable para inducir la osteomalacia. Los estudios publicados han demostrado que los cambios en la ingestión dietética de calcio afectan el crecimiento óseo y el desarrollo esquelético en animales, así como la pérdida de hueso en modelos animales de estrógeno agotamiento / ovariectomía y el envejecimiento. INDICACIONES Y USO Actonel con calcio está indicado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Tratamiento de la Osteoporosis: En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, Actonel aumenta la densidad mineral ósea y reduce la incidencia de fracturas vertebrales y de un criterio de valoración combinado de fracturas relacionadas con la osteoporosis no vertebrales (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). La osteoporosis puede ser confirmada por la presencia o antecedentes de fracturas por osteoporosis, o por el hallazgo de una masa ósea baja (por ejemplo, al menos 2 desviaciones estándar por debajo de la media premenopáusica). Prevención de la osteoporosis: Actonel puede considerarse en las mujeres posmenopáusicas que están en riesgo de desarrollar osteoporosis y para los que el resultado clínico deseado es mantener la masa ósea y reducir el riesgo de fractura. Factores tales como la historia familiar de osteoporosis, fracturas previas, el tabaquismo, la densidad mineral ósea (al menos 1 SD por debajo de la media premenopáusica), un alto recambio óseo, estructura corporal delgada, de raza caucásica o raza asiática, y la menopausia temprana están asociados con un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas. La presencia de estos factores de riesgo puede ser importante cuando se considera el uso de Actonel para la prevención de la osteoporosis. La seguridad y eficacia de Actonel con calcio para el tratamiento de la osteoporosis se basan en los datos clínicos de tres años de duración. La duración óptima del uso no se ha determinado. Todos los pacientes en tratamiento con bisfosfonatos deben tener la necesidad de volver a evaluar la terapia continuada sobre una base periódica. Contraindicaciones La hipocalcemia (ver Precauciones generales) Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto Incapacidad para permanecer de pie o sentada erguida al menos 30 minutos hipercalcemia de cualquier causa, incluyendo, pero no limitado a, el hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna, o sarcoidosis. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto. ADVERTENCIAS Los bifosfonatos pueden causar trastornos digestivos como disfagia, esofagitis y úlcera gástrica o esofágica (ver Precauciones). Precauciones generales: La hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral deben ser tratados de manera efectiva antes de iniciar la terapia con Actonel. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D es importante en todos los pacientes. Actonel no se recomienda para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min). Los bisfosfonatos se han asociado con trastornos gastrointestinales tales como disfagia, esofagitis, y esofágica o úlceras gástricas. Esta asociación se ha informado de los bifosfonatos en la experiencia post, pero no se ha encontrado en la mayoría de los ensayos clínicos previos a la aprobación, incluidas las realizadas con Actonel. Los pacientes deben ser advertidos de que tomar la medicación según las instrucciones es importante reducir al mínimo el riesgo de estos eventos. Ellos deben tomar Actonel con suficiente agua corriente (6 a 8 onzas) para facilitar la llegada al estómago, y no deben acostarse durante 30 minutos después de tomar el medicamento. Osteonecrosis, sobre todo en la mandíbula, se ha informado en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer sometidos a procedimientos dentales como la extracción de un diente, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. La mayor parte de los casos reportados han sido en pacientes tratados con bifosfonatos por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral. Para los pacientes que requieran intervenciones dentales, no hay datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, antes del procedimiento, reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico debe guiar el plan de manejo de cada paciente en función de evaluación beneficio / riesgo individual. En la experiencia post-comercialización, se han recibido informes poco frecuentes de graves y ocasionalmente incapacitante de huesos, articulaciones y / o dolor muscular en pacientes que toman bifosfonatos (ver Reacciones adversas). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varía de un día a varios meses después de comenzar la droga. La mayoría de los pacientes tuvieron alivio de los síntomas después de interrumpir la medicación. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar el mismo medicamento u otro bifosfonato. Atípica subtrocantérea y diafisarias del fémur Fracturas:, bajo consumo de energía atípica, o fracturas de trauma bajos de la diáfisis femoral han sido reportados en pacientes tratados con bifosfonatos. Estas fracturas pueden ocurrir en cualquier parte del eje femoral desde justo por debajo del trocánter menor hasta por encima de la cresta supracondílea y son oblicuos poligonal o corto en la orientación sin evidencia de trituración. La causalidad no se ha establecido como estas fracturas también se producen en pacientes con osteoporosis que no han sido tratados con bisfosfonatos. fracturas de fémur atípicas ocurren más comúnmente con un mínimo o ningún trauma a la zona afectada. Pueden ser bilaterales y muchos pacientes refieren dolor prodrómico en la zona afectada, por lo general se presenta como un dolor sordo muslo, semanas o meses antes de que ocurra una fractura completa. Una serie de informes en cuenta que los pacientes también estaban recibiendo tratamiento con glucocorticoides (por ejemplo, prednisona) en el momento de la fractura. Cualquier paciente con una historia de exposición bisfosfonato que se presenta con dolor en la ingle o el muslo debe ser sospechoso de tener una fractura atípica y debe ser evaluado para descartar una fractura de fémur incompleto. Los pacientes que presentan una fractura atípica también deben ser evaluados para los síntomas y signos de fractura en la extremidad contralateral. La interrupción del tratamiento con bisfosfonatos se debe considerar, en espera de una evaluación del riesgo / beneficio, sobre una base individual. Actonel con calcio no se debe utilizar para tratar la hipocalcemia. la ingesta diaria total de calcio por encima de 1500 mg no ha demostrado beneficios adicionales de hueso mientras que la ingesta diaria por encima de 2000 mg se ha asociado con un mayor riesgo de efectos adversos, incluida la hipercalcemia y los cálculos renales. La administración de calcio se ha asociado con un ligero aumento en el riesgo de cálculos renales. En pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria, la evaluación metabólica para buscar causas tratables de estas condiciones se justifica. Si debe ser necesaria la administración de tabletas de calcio en estos pacientes, la excreción urinaria de calcio y otras pruebas apropiadas deben ser controlados periódicamente. Los pacientes con aclorhidria pueden tener disminución en la absorción de calcio. Tomar calcio con los alimentos mejora la absorción. El uso concomitante de antiácidos que contienen calcio debe ser monitoreada para evitar la ingesta excesiva de calcio. Información para el paciente: El paciente debe ser informado de prestar especial atención a las instrucciones de dosificación como beneficios clínicos pueden verse comprometidas por el hecho de no tomar el medicamento según las instrucciones. En concreto, Actonel debe tomarse al menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día que no sea agua. Para facilitar la llegada al estómago, y por lo tanto reducir el potencial de irritación esofágica, los pacientes deben tomar Actonel mientras que en posición vertical (sentado o de pie) con un vaso lleno de agua (6 a 8 onzas). Los pacientes no deben tumbarse al menos durante 30 minutos después de tomar el medicamento (ver Precauciones generales). Los pacientes no deben masticar o chupar el comprimido debido a la posibilidad de irritación orofaríngea. Los pacientes deben ser instruidos que si se desarrollan síntomas de la enfermedad esofágica (tales como dificultad o dolor al tragar, dolor retroesternal o persistente grave o acidez estomacal) que deben consultar a su médico antes de continuar Actonel. Los pacientes deben ser instruidos que si se salta una dosis de Actonel 35 mg una vez a la semana, deben tomar 1 comprimido a la mañana siguiente de recordarlo y volver a tomar 1 comprimido una vez a la semana, como estaba previsto en su día elegido . Los pacientes no deben tomar 2 comprimidos en el mismo día. Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si el aporte dietético es insuficiente (ver Precauciones generales). Los suplementos de calcio o calcio, aluminio-, y los medicamentos que contienen magnesio pueden interferir con la absorción de Actonel y deben tomarse en un momento diferente del día, al igual que con los alimentos. Los ejercicios de carga debe considerarse junto con la modificación de ciertos factores de comportamiento, tales como el fumar cigarrillo en exceso, y / o el consumo de alcohol, si existen estos factores. Los médicos deben indicar a sus pacientes a leer la información del paciente antes de iniciar la terapia con Actonel 35 mg y de volver a leerlo cada vez que se renueve la receta. Los pacientes deben ser recordados para dar a todos sus proveedores de atención médica una historia de medicación precisa. Los eventos adversos se muestran sin atribución de causalidad. Es posible que haya nueva información. En período de lactancia o un plan para amamantar. Usted no debe hacer ambas cosas. Conozca los medicamentos que toma. No tome 2 dosis al mismo tiempo. No se acueste. Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Puede hacerles daño.